Deficiencia de Glutatión como posible causa de manifestaciones graves y muerte en pacientes con COVID-19

Molécula de Glutatión

Las tasas más altas de enfermedad grave y muerte por infección por coronavirus SARS-CoV-2 (COVID-19) entre las personas mayores y las que tienen comorbilidades (Cuando una persona tiene dos o más enfermedades o trastornos al mismo tiempo.

Por ejemplo, una persona con presión arterial alta también puede tener una enfermedad del corazón) sugieren que los procesos biológicos relacionados con la edad y la enfermedad hacen que esas personas sean más sensibles a los factores de estrés ambiental, incluidos los agentes infecciosos. como coronavirus SARS-CoV-2. 

Específicamente, la homeostasis redox deteriorada y el estrés oxidativo asociado parecen ser procesos biológicos importantes que pueden explicar una mayor susceptibilidad individual a diversos daños ambientales. 

El objetivo de este punto de vista es justificar los roles cruciales del glutatión en la determinación de la respuesta individual a la infección por COVID-19 y la patogénesis de la enfermedad y la viabilidad de considerar el glutatión como un medio para el tratamiento y la prevención de la enfermedad por COVID-19. 

La hipótesis de que la deficiencia de glutatión es la explicación más plausible para la manifestación grave y la muerte en pacientes con COVID-19 se propuso sobre la base de un análisis exhaustivo de la literatura y observaciones. 

La hipótesis desentraña los misterios de los datos epidemiológicos sobre los factores de riesgo que determinan las manifestaciones graves de la infección por COVID-19 y el alto riesgo de muerte, y abre oportunidades reales para el tratamiento efectivo y la prevención de la enfermedad.

Basado en un exhaustivo análisis de la literatura y en observaciones propias, se propuso una hipótesis de que la deficiencia de glutatión es exactamente la explicación más plausible para la manifestación grave y la muerte en pacientes infectados con COVID-19. 

Los principales factores de riesgo establecidos para la infección grave por COVID-19 y la deficiencia relativa de glutatión que se encuentran en pacientes infectados con COVID-19 con enfermedad de moderada a grave han llevado al autor de este estudio a dos conclusiones muy importantes:

(1) el estrés oxidativo contribuye a la hiperinflamación del pulmón que conduce a resultados adversos de la enfermedad, como síndrome de dificultad respiratoria aguda, insuficiencia multiorgánica y muerte; 

(2) la defensa antioxidante deficiente debido a la deficiencia endógena de glutatión como resultado de una disminución de la biosíntesis y / o un mayor agotamiento de GSH es la causa más probable de un mayor daño oxidativo del pulmón, independientemente de cuáles de los factores de envejecimiento, comorbilidad de enfermedades crónicas, tabaquismo u otros fueron responsables de este déficit. 

La hipótesis proporciona nuevas ideas sobre la etiología y los mecanismos responsables de las manifestaciones graves de la infección por COVID-19 y justifica las oportunidades prometedoras para un tratamiento efectivo y la prevención de la enfermedad a través de la recuperación de glutatión con N-acetilcisteína, glutatión reducido y precursores de glutatión.

Eficacia de la terapia con glutatión en el alivio de la disnea asociada con la neumonía por COVID-19

La infección con COVID-19 puede potencialmente provocar resultados graves y la muerte por «síndrome de tormenta de citoquinas», lo que resulta en una nueva neumonía por coronavirus (NCP) con disnea severa, síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), miocarditis fulminante y disfunción multiorgánica con o sin coagulación intravascular diseminada. 

Hasta la fecha, no se ha demostrado que ningún tratamiento publicado controle adecuadamente la inflamación y los síntomas respiratorios asociados con COVID-19, aparte de la oxigenoterapia y la ventilación asistida. 

Se evaluó los efectos del uso de altas dosis de glutatión oral y / o IV en el tratamiento de 2 pacientes con disnea secundaria a neumonía por COVID-19.

Dos pacientes que viven en la ciudad de Nueva York (NYC) con antecedentes de coinfecciones transmitidas por Lyme y por garrapatas experimentaron tos y disnea y demostraron hallazgos radiológicos consistentes con una nueva neumonía por coronavirus (NCP). 

Se utilizó una prueba de 2g de glutatión por vía oral o intravenosa en ambos pacientes y mejoró su disnea dentro de 1 h de uso.  El uso repetido de 2000 mg de glutatión PO y IV fue eficaz para aliviar aún más los síntomas respiratorios.

El glutatión oral y IV, los precursores de glutatión (N-acetil-cisteína) y el ácido alfa lipoico pueden representar un nuevo enfoque de tratamiento para bloquear el NFKappaB y abordar el «síndrome de tormenta de citoquinas» y la dificultad respiratoria en pacientes con neumonía por COVID-19.

El glutatión es un tripéptido que consiste en cisteína, glicina y glutamato, los más abundantes.

Antioxidante que previene el daño oxidativo de las células por especies reactivas de oxígeno (ROS).  Mantenimiento de las calorías más altas (milimolares) de glutatión reducido (GSH) en la mayoría de los tipos de células destaca sus roles vitales y multifuncionales en el control de diversos procesos biológicos como la desintoxicación de compuestos extraños y endógenos, plegamiento de proteínas, regeneración de vitaminas C y E, acción antiviral, función mitocondrial, regulación de la proliferación celular, apoptosis y respuesta inmune.

Considerar tasas más altas de enfermedad grave y muerte por nueva infección por coronavirus SARS-CoV-2 (COVID-19) entre las personas mayores y las personas con comorbilidad que provocan una presión severa sobre la salud, existe una necesidad urgente de identificar medicamentos efectivos para la prevención y el tratamiento de enfermedades.

A pesar de una serie de publicaciones que informan los efectos beneficiosos del glutatión en la salud humana, incluidos defensa antiviral, el papel clave de este poderoso antioxidante en la fisiología y patología humana y también un amplio espectro su aplicación clínica sigue siendo subestimada.

Análisis de datos de literatura

Para obtener información científica sobre un posible vínculo entre la deficiencia de glutatión e infecciones virales, incluida la nueva infección por coronavirus SARS-CoV-2, sus factores de riesgo, mecanismos y manifestaciones clínicas, se realizó una búsqueda bibliográfica en Pubmed y Google Scholar publicaciones (15 de abril de 2020).

Se han encontrado más de cien artículos y reseñas originales y analizado. Como se esperaba, numerosos estudios informaron que la deficiencia endógena de glutatión se atribuye a su biosíntesis disminuida y / o agotamiento incrementado, representa un contribuyente significativo a la patogénesis de una amplia gama de trastornos humanos a través de los mecanismos que involucran estrés oxidativo y inflamación.

Las evidencias más ilustrativas de la literatura biomédica indican que la deficiencia de glutatión es la explicación más probable para los hallazgos epidemiológicos en COVID-19 infección con respecto a los grupos con mayor riesgo de enfermedad grave y muerte, y la restauración de este la deficiencia puede mejorar significativamente las manifestaciones clínicas y el pronóstico en tales pacientes, como ha sido claramente demostrado en otras infecciones virales respiratorias agudas y enfermedades pulmonares.

La evidencia de estudios en humanos y animales señala que los niveles de glutatión endógeno que progresivamente disminuyó con el envejecimiento haciendo que las células en los ancianos sean más susceptibles al daño oxidativo causado por diferentes factores ambientales que incluyen infecciones virales que en los jóvenes.

La deficiencia primaria en endógeno glutatión, que se encuentra en muchas enfermedades crónicas como la diabetes tipo 2, obesidad, cáncer, enfermedades cardiovasculares, enfermedades respiratorias y hepáticas, pueden desplazar la homeostasis redox per se en pacientes con COVID-19 hacia estrés oxidativo, lo que exacerba la inflamación en los pulmones y las vías respiratorias que puede provocar síndrome de dificultad respiratoria (SDRA), falla multiorgánica y muerte.

Numerosos estudios demostraron que los niveles de glutatión reducido en hombres son más bajos que en mujeres. Esta puede ser una razón por la cual los hombres son más susceptibles al estrés oxidativo y a menudo tienen malos resultados de la infección por COVID-19.

Se sabe que el humo del cigarrillo agota la acumulación de glutatión celular en las vías respiratorias, lo que exacerba daño oxidativo e inflamación en el pulmón, más probable que requiera intervenciones médicas intensivas.

Es importante destacar que se sabe que el glutatión protege las células inmunes del huésped a través de su mecanismo antioxidante y proporciona el funcionamiento óptimo de las células del sistema inmune. En particular, hay evidencias de que el glutatión

inhibe la replicación de varios virus en diferentes etapas del ciclo de vida viral, disminuyendo así la carga viral

y probablemente evitando la liberación masiva de células inflamatorias en el pulmón («tormenta de citoquinas»).

La eficacia antiviral de dicho tratamiento ha sido demostrada por un estudio de Flora con compañeros de trabajo mostró que la administración preventiva durante seis meses de N-acetilcisteína (NAC, precursor del glutatión), redujo significativamente la incidencia de influenza y episodios similares a la influenza, especialmente en personas mayores de alto riesgo.

Además, afecciones fisiopatológicas como la lesión de células pulmonares y la inflamación encontrada en pacientes con SDRA grave representa los objetivos para un tratamiento efectivo por NAC

De acuerdo observaciones propias de los casos COVID-19 el equipo de investigación de la Universidad Médica Estatal de Kursk (en Rusia) está involucrado en el proyecto de genética de la homeostasis redox en la diabetes mellitus tipo 2 (T2D) desde diciembre de 2016.

En abril de 2020, cuatro pacientes del grupo control, examinados en febrero de 2020, contactados con personas con COVID-19 diagnóstico confirmado (3 pacientes fueron puestos en cuarentena en el hogar y 1 paciente fue hospitalizado en Kursk hospital infeccioso).

Se tomaron muestras de sangre de los pacientes y se utilizan para medir el total de los niveles plasmáticos de ROS y GSH (después del muestreo de sangre).  Los cuatro casos fueron mujeres, no fumadores, sin enfermedades crónicas y con prueba de PCR positiva confirmada para COVID-19.

El equipo de investigación de la Universidad Médica Estatal de Kursk está involucrado en el proyecto de genética de homeostasis redox en la diabetes mellitus tipo 2 (T2D) desde diciembre de 2016.

En abril de 2020, cuatro pacientes del grupo control, examinados en febrero de 2020, contactados con personas con COVID-19 diagnóstico confirmado (3 pacientes fueron puestos en cuarentena en el hogar y 1 paciente fue hospitalizado en Kursk hospital infeccioso). Se toman muestras de sangre de los pacientes y se usan para medir el total

Los niveles plasmáticos de ROS y GSH (después del muestreo de sangre). Los cuatro casos fueron mujeres, no fumadores, sin enfermedades crónicas y con prueba de PCR positiva confirmada para COVID-19.

Descripción de los casos se presentan a continuación

1.-Paciente-M.- (edad-34), IMC-23.8 kg / m2. Los síntomas (fiebre-38 ° C, mialgia leve) aparecieron en el octavo día después del contacto con un paciente con COVID-19 positivo y desaparecido al sexto día de la enfermedad sin tratamiento. GSH-0.712 μmol / L, ROS-2.075 μmol / L, relación ROS / GSH-2.9.

2.-Paciente P.- (edad-47), IMC 21.0-kg / m2. Los síntomas (fiebre -37.3 ° C, fatiga leve) aparecieron en el decimo día después del contacto con un paciente COVID-19 positivo y desaparecido al cuarto día de la enfermedad Sin tratamiento. GSH-0.933 μmol / L, ROS-1.143 μmol / L, relación ROS / GSH.

3.-Paciente C.- (edad-44), IMC 22.5-kg / m2, antecedentes familiares (HF) de diabetes. Primeros síntomas como la fiebre de 37.7 ° C y el hambre de aire aparecieron al cuarto día después del contacto con un paciente con COVID-19 positivo.

Fiebre diaria entre 37.1 y 38.5 ° C, tos seca, ronquera, mialgia significativa y fatiga son

persistiendo hasta la fecha durante 13 días. GSH-0.079- (!) – μmol / L, ROS-2.73-μmol / L, relación ROS / GSH-34.6-.

4.-Paciente-R.- (56 años), IMC-33.0-kg / m2, PH para diabetes. Síntomas (fiebre 39 ° C, severa seca tos, disnea, fatiga significativa y taquicardia) aparecieron el séptimo día después del contacto con un Paciente con COVID-19 positivo, y fue hospitalizado con signos radiológicos característicos de neumonía por COVID19. Los síntomas clínicos persisten hasta la fecha durante 11 días. GSH-0.531-μmol / L, ROS-3.677- / L, ROS / GSH-ratio-6.9.

Sobre la base de los hallazgos de la literatura y las propias observaciones, puede llegar a la conclusión de que la deficiencia o bajos nivees de glutatión es la explicación más plausible de por qué las personas con factores de riesgo establecidos tienen manifestaciones clínicas de infección por COVID-19 y mayor riesgo de muerte.

Deficiencia de glutatión parece ser un trastorno común atribuido a factores ambientales y genéticos, incluidos aquellos con una susceptibilidad individual a enfermedades crónicas y posiblemente relacionadas con cambios con la edad y la expresión de genes dependientes del sexo.

Aparentemente, la formación de deficiencia de glutatión toma mucho tiempo y ocurre predominantemente en una temporada de invierno-primavera asociada con un consumo insuficiente de productos frescos. verduras y frutas, fuentes naturales de glutatión.  

En este sentido, una disminución del consumo de productos frescos las verduras y frutas pueden explicar la diferencia establecida en la tasa de manifestaciones y muerte por infección por COVID-19 con menor tasa entre japoneses y coreanos que consumen muchas plantas alimentos y una tasa más alta entre los afroamericanos que tienen un acceso limitado a dichos alimentos saludables.

El efecto antiviral del glutatión es claramente no específico, ya que se sabe que GSH inhibe la replicación de varios tipos de virus y, por lo tanto, hay razones para creer que el glutatión también es activo contra la nueva infección por coronavirus.

De acuerdo a sus observaciones los pacientes con infección moderada a severa por COVID97 19 tienen niveles más bajos de glutatión, niveles más altos de ROS y una mayor proporción de ROS / GSH que pacientes con una enfermedad leve que pueden sufrir el coronavirus SARS-CoV-2 no pueden replicarse activamente a niveles más altos

Los niveles de glutatión celular y una menor carga viral se manifiesta por síntomas clínicos más leves. Esta convierte al glutatión en una molécula prometedora para el tratamiento etiológico de diversas infecciones virales. Por lo tanto, el consumo de precursores de glutatión como medida preventiva contra infecciones virales, en pacientes con

la enfermedad grave puede ser una opción efectiva contra la nueva infección por coronavirus SARS-CoV-2.

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Fuentes:

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32463221/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32322478/
https://www.researchgate.net/publication/340917045_Endogenous_deficiency_of_glutathione_as_the_most_likely_cause_of_serious_manifestations_and_death_in_patients_with_the_novel_coronavirus_infection_COVID-19_a_hypothesis_based_on_literature_data_and_ow
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